Kelompok farmakologis - Antagonis reseptor Angiotensin II (AT1-subjenis)

Obat subkelompok dikecualikan. Memungkinkan

Deskripsi

Antagonis reseptor angiotensin II atau penghambat AT1-reseptor - salah satu kelompok baru obat antihipertensi. Ini menggabungkan obat-obatan yang memodulasi fungsi sistem renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) melalui interaksi dengan reseptor angiotensin.

RAAS berperan penting dalam regulasi tekanan darah, patogenesis hipertensi arteri dan gagal jantung kronis (CHF), serta sejumlah penyakit lainnya. Angiotensins (dari angio - vaskuler dan tensi - tensi) adalah peptida yang terbentuk di dalam tubuh dari angiotensinogen, yang merupakan glikoprotein (alfa2-globulin) plasma darah, disintesis di hati. Di bawah pengaruh renin (enzim yang dibentuk dalam alat juxtaglomerular ginjal), polipeptida angiotensinogen, yang tidak memiliki aktivitas pressor, dihidrolisis, membentuk angiotensin I, dekapeptida yang tidak aktif secara biologis yang mudah mengalami transformasi lebih lanjut. Di bawah aksi enzim pengubah angiotensin (ACE), yang terbentuk di paru-paru, angiotensin I diubah menjadi oktapeptida - angiotensin II, yang merupakan senyawa pressor endogen yang sangat aktif..

Angiotensin II adalah peptida efektor utama RAAS. Ini memiliki efek vasokonstriktor yang kuat, meningkatkan OPSS, menyebabkan peningkatan tekanan darah yang cepat. Selain itu, merangsang sekresi aldosteron, dan dalam konsentrasi tinggi meningkatkan sekresi hormon antidiuretik (meningkatkan reabsorpsi natrium dan air, hipervolemia) dan menyebabkan aktivasi simpatis. Semua efek ini berkontribusi pada perkembangan hipertensi..

Angiotensin II dimetabolisme dengan cepat (waktu paruh - 12 menit) dengan partisipasi aminopeptidase A untuk membentuk angiotensin III dan kemudian di bawah pengaruh aminopeptidase N - angiotensin IV, yang memiliki aktivitas biologis. Angiotensin III merangsang produksi aldosteron oleh kelenjar adrenal, memiliki aktivitas inotropik positif. Angiotensin IV, diduga terlibat dalam regulasi hemostasis.

Diketahui bahwa selain RAAS aliran darah sistemik, aktivasi yang mengarah pada efek jangka pendek (termasuk seperti vasokonstriksi, peningkatan tekanan darah, sekresi aldosteron), ada RAAS (jaringan) lokal di berbagai organ dan jaringan, termasuk. di jantung, ginjal, otak, pembuluh darah. Peningkatan aktivitas RAAS jaringan menentukan efek jangka panjang angiotensin II, yang dimanifestasikan oleh perubahan struktural dan fungsional pada organ target dan mengarah pada perkembangan proses patologis seperti hipertrofi miokard, miofibrosis, lesi vaskular aterosklerotik pada otak, kerusakan ginjal, dll..

Sekarang telah ditunjukkan bahwa pada manusia, selain jalur yang bergantung pada ACE untuk mengubah angiotensin I menjadi angiotensin II, terdapat jalur alternatif yang melibatkan kimase, cathepsin G, tonin, dan protease serin lainnya. Chymases, atau protease mirip chymotrypsin, adalah glikoprotein dengan berat molekul sekitar 30.000. Chymases memiliki spesifisitas yang tinggi untuk angiotensin I. Dalam berbagai organ dan jaringan, baik jalur pembentukan angiotensin II yang bergantung pada ACE atau alternatif berlaku. Jadi, di jaringan miokardium manusia, protease serin jantung, DNA dan mRNAnya ditemukan. Selain itu, jumlah terbesar dari enzim ini terkandung di miokardium ventrikel kiri, di mana jalur kimase menyumbang lebih dari 80%. Pembentukan angiotensin II yang bergantung pada kemase terjadi di interstitium miokard, adventitia, dan media vaskular, sedangkan yang bergantung pada ACE - dalam plasma darah.

Angiotensin II juga dapat dibentuk langsung dari angiotensinogen melalui reaksi yang dikatalisis oleh aktivator plasminogen jaringan, tonin, cathepsin G, dll..

Diyakini bahwa aktivasi jalur alternatif untuk pembentukan angiotensin II memainkan peran penting dalam proses remodeling kardiovaskular..

Efek fisiologis angiotensin II, seperti angiotensin aktif biologis lainnya, direalisasikan pada tingkat sel melalui reseptor angiotensin spesifik..

Sampai saat ini, keberadaan beberapa subtipe reseptor angiotensin telah ditetapkan: AT1, DI2, DI3 dan AT4 dan sebagainya.

Pada manusia, dua subtipe reseptor angiotensin II yang terikat membran, G-protein telah diidentifikasi dan paling banyak dipelajari - subtipe AT1 dan AT2.

DI1-reseptor terlokalisasi di berbagai organ dan jaringan, terutama di otot polos pembuluh darah, jantung, hati, korteks adrenal, ginjal, paru-paru, di beberapa area otak.

Sebagian besar efek fisiologis angiotensin II, termasuk efek samping, dimediasi oleh AT1-reseptor:

- vasokonstriksi arteri, termasuk. vasokonstriksi arteriol glomeruli ginjal (terutama eferen), peningkatan tekanan hidrolik di glomeruli ginjal,

- peningkatan reabsorpsi natrium di tubulus ginjal proksimal,

- sekresi aldosteron oleh korteks adrenal,

- sekresi vasopresin, endotelin-1,

- peningkatan pelepasan norepinefrin dari ujung saraf simpatis, aktivasi sistem adrenal simpatis,

- proliferasi sel otot polos pembuluh darah, hiperplasia intimal, hipertrofi kardiomiosit, stimulasi vaskular dan proses remodeling jantung.

Pada hipertensi arteri dengan latar belakang aktivasi RAAS yang berlebihan, dimediasi AT1-efek reseptor angiotensin II secara langsung atau tidak langsung berkontribusi pada peningkatan tekanan darah. Selain itu, stimulasi reseptor ini disertai dengan efek merusak dari angiotensin II pada sistem kardiovaskular, termasuk perkembangan hipertrofi miokard, penebalan dinding arteri, dll..

Efek angiotensin II yang dimediasi AT2-reseptor baru ditemukan dalam beberapa tahun terakhir.

Sejumlah besar AT2-reseptor ditemukan di jaringan janin (termasuk otak). Pada periode postnatal, jumlah AT2-reseptor di jaringan manusia menurun. Studi eksperimental, khususnya pada tikus di mana gen pengkode AT terganggu2-reseptor, menyarankan partisipasi mereka dalam proses pertumbuhan dan pematangan, termasuk proliferasi dan diferensiasi sel, perkembangan jaringan embrio, serta pembentukan perilaku eksplorasi..

DI2-reseptor ditemukan di jantung, pembuluh darah, kelenjar adrenal, ginjal, beberapa area otak, organ reproduksi, termasuk. di dalam rahim, folikel ovarium yang mengalami atresisasi, serta di luka kulit. Itu menunjukkan bahwa jumlah AT2-reseptor dapat meningkat dengan kerusakan jaringan (termasuk pembuluh darah), infark miokard, gagal jantung. Diasumsikan bahwa reseptor ini mungkin terlibat dalam proses regenerasi jaringan dan kematian sel terprogram (apoptosis)..

Studi terbaru menunjukkan bahwa efek kardiovaskular angiotensin II dimediasi oleh AT2-reseptor, berlawanan dengan efek yang disebabkan oleh eksitasi AT1-reseptor, dan diekspresikan secara relatif lemah. Stimulasi AT2-reseptor disertai vasodilatasi, penghambatan pertumbuhan sel, termasuk. penekanan proliferasi sel (sel-sel otot endotel dan polos dinding pembuluh darah, fibroblas, dll.), penghambatan hipertrofi kardiomiosit.

Peran fisiologis reseptor angiotensin II tipe II (AT2) pada manusia dan hubungannya dengan homeostasis kardiovaskular saat ini belum sepenuhnya dipahami.

Antagonis AT yang sangat selektif telah disintesis2-reseptor (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), yang digunakan dalam studi eksperimental RAAS.

Reseptor angiotensin lain dan perannya pada manusia dan hewan masih kurang dipahami..

Subtipe AT diisolasi dari kultur sel mesangium tikus1-reseptor - AT1a dan AT1b, berbeda dalam afinitas untuk agonis peptida angiotensin II (subtipe ini belum ditemukan pada manusia). AT diisolasi dari plasenta tikus1s-subtipe reseptor, yang peran fisiologisnya belum jelas.

DI3-reseptor dengan afinitas untuk angiotensin II ditemukan pada membran neuron, fungsinya tidak diketahui. DI4-reseptor ditemukan pada sel endotel. Dengan berinteraksi dengan reseptor ini, angiotensin IV merangsang pelepasan inhibitor aktivator plasminogen tipe 1 dari endotel. DI4-reseptor juga ditemukan di membran neuron, termasuk. di hipotalamus, mungkin di otak, mereka menengahi fungsi kognitif. Tropicity untuk AT4-reseptor, selain angiotensin IV, juga angiotensin III.

Studi jangka panjang RAAS tidak hanya mengungkapkan pentingnya sistem ini dalam pengaturan homeostasis, dalam perkembangan patologi kardiovaskular, efeknya pada fungsi organ target, di antaranya yang paling penting adalah jantung, pembuluh darah, ginjal dan otak, tetapi juga mengarah pada pembuatan obat-obatan, dengan sengaja bertindak pada tautan individual RAAS.

Dasar ilmiah untuk pembuatan obat yang bekerja dengan memblokir reseptor angiotensin adalah studi tentang penghambat angiotensin II. Studi eksperimental menunjukkan bahwa antagonis angiotensin II yang mampu menghalangi pembentukan atau aksinya dan dengan demikian menurunkan aktivitas RAAS adalah penghambat pembentukan angiotensinogen, penghambat sintesis renin, penghambat pembentukan atau aktivitas ACE, antibodi, antagonis reseptor angiotensin, termasuk senyawa sintetis non-peptida. secara khusus memblokir antibodi1-reseptor, dll..

Penghambat pertama reseptor angiotensin II, yang diperkenalkan ke dalam praktek terapeutik pada tahun 1971, adalah saralazin, senyawa peptida yang strukturnya mirip dengan angiotensin II. Saralazin memblokir aksi pressor angiotensin II dan menurunkan tonus pembuluh darah perifer, menurunkan kandungan aldosteron plasma, dan menurunkan tekanan darah. Namun, pada pertengahan tahun 70-an, pengalaman penggunaan saralazine menunjukkan bahwa saralazine memiliki sifat agonis parsial dan dalam beberapa kasus memberikan efek yang tidak dapat diprediksi (dalam bentuk hipotensi atau hipertensi yang berlebihan). Pada saat yang sama, efek hipotensi yang baik dimanifestasikan dalam kondisi yang terkait dengan tingkat renin yang tinggi, sementara dengan latar belakang tingkat angiotensin II yang rendah atau dengan injeksi yang cepat tekanan darah meningkat. Karena adanya sifat agonistik, serta karena kompleksitas sintesis dan kebutuhan administrasi parenteral, saralazine tidak banyak digunakan secara praktis..

Pada awal 90-an, antagonis AT selektif non-peptida pertama disintesis1-reseptor, efektif bila dikonsumsi secara oral - losartan, yang telah digunakan secara praktis sebagai agen antihipertensi.

Saat ini, beberapa antibodi selektif nonpeptida sintetik digunakan atau sedang menjalani uji klinis di dunia praktik kedokteran.1-blocker - valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan dan tazosartan belum terdaftar di Rusia).

Ada beberapa klasifikasi antagonis reseptor angiotensin II: berdasarkan struktur kimia, karakteristik farmakokinetik, mekanisme pengikatan pada reseptor, dll..

Berdasarkan struktur kimia, penghambat AT non-peptida1-reseptor dapat dibagi menjadi 3 kelompok utama:

- turunan bifenil dari tetrazol: losartan, irbesartan, candesartan, valsartan, tazosartan;

- senyawa bifenil non-tetrazol - telmisartan;

- senyawa non-fenil non-tetrazol - eprosartan.

Dengan adanya aktivitas farmakologis, AT blocker1-reseptor dibagi menjadi bentuk sediaan aktif dan prodrugs. Jadi, valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan sendiri memiliki aktivitas farmakologis, sedangkan candesartan cilexetil menjadi aktif hanya setelah terjadi transformasi metabolik di hati..

Selain itu, AT1-penghambat berbeda tergantung pada ada atau tidak adanya metabolit aktif. Metabolit aktif ditemukan di losartan dan tazosartan. Misalnya, metabolit aktif losartan, EXP-3174, memiliki efek yang lebih kuat dan tahan lama dibandingkan losartan (dalam hal aktivitas farmakologis, EXP-3174 melebihi losartan sebanyak 10-40 kali).

Dengan mekanisme pengikatan ke reseptor, AT blocker1-reseptor (serta metabolit aktifnya) dibagi menjadi antagonis angiotensin II kompetitif dan nonkompetitif. Dengan demikian, losartan dan eprosartan mengikat secara terbalik ke AT1-reseptor dan antagonis kompetitif (yaitu, dalam kondisi tertentu, misalnya, dengan peningkatan tingkat angiotensin II sebagai respons terhadap penurunan BCC, mereka dapat dipindahkan dari tempat pengikatan), sementara valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan, serta metabolit aktif losartan EXP −3174 bertindak sebagai antagonis non-kompetitif dan mengikat secara permanen ke reseptor.

Tindakan farmakologis obat dalam kelompok ini disebabkan oleh eliminasi efek kardiovaskular angiotensin II, termasuk. vasopressor.

Dipercaya bahwa efek antihipertensi dan efek farmakologis lainnya dari antagonis reseptor angiotensin II diwujudkan dalam beberapa cara (satu langsung dan beberapa tidak langsung).

Mekanisme utama kerja obat dalam kelompok ini dikaitkan dengan blokade AT1-reseptor. Semuanya adalah antagonis AT yang sangat selektif.1-reseptor. Itu menunjukkan bahwa afinitas mereka untuk AT1- melebihi AT2-reseptor dengan faktor seribu: untuk losartan dan eprosartan - lebih dari 1.000 kali, telmisartan - lebih dari 3 ribu, irbesartan - 8,5 ribu, metabolit aktif losartan EXP-3174 dan candesartan - 10 ribu, olmesartan - 12, 5 ribu, valsartan - 20 ribu kali.

AT blokade1-reseptor mencegah perkembangan efek angiotensin II, yang dimediasi oleh reseptor ini, yang mencegah efek buruk angiotensin II pada tonus vaskular dan disertai dengan penurunan tekanan darah tinggi. Penggunaan obat-obatan ini dalam jangka panjang menyebabkan melemahnya efek proliferatif angiotensin II pada sel otot polos pembuluh darah, sel mesangial, fibroblas, penurunan hipertrofi kardiomiosit, dll..

Diketahui bahwa AT1-reseptor sel aparatus juxtaglomerular ginjal terlibat dalam regulasi pelepasan renin (sesuai dengan prinsip umpan balik negatif). AT blokade1-reseptor menyebabkan peningkatan kompensasi dalam aktivitas renin, peningkatan produksi angiotensin I, angiotensin II, dll..

Dalam kondisi peningkatan kandungan angiotensin II dengan latar belakang blokade AT1-reseptor, sifat pelindung peptida ini dimanifestasikan, yang diwujudkan melalui stimulasi AT2-reseptor dan diekspresikan dalam vasodilatasi, memperlambat proses proliferatif, dll..

Selain itu, dengan latar belakang peningkatan level angiotensins I dan II, pembentukan angiotensin- (1-7) terjadi. Angiotensin- (1-7) dibentuk dari angiotensin I di bawah aksi endopeptidase netral dan dari angiotensin II di bawah aksi prolyl endopeptidase dan merupakan peptida efektor RAAS lain yang memiliki efek vasodilatasi dan natriuretik. Efek angiotensin- (1-7) dimediasi melalui apa yang disebut, yang belum teridentifikasi, ATx reseptor.

Studi terbaru tentang disfungsi endotel pada hipertensi menunjukkan bahwa efek kardiovaskular dari penghambat reseptor angiotensin juga dapat dikaitkan dengan modulasi endotel dan efek pada produksi oksida nitrat (NO). Data eksperimental yang diperoleh dan hasil studi klinis individu agak bertentangan. Mungkin dengan latar belakang blokade AT1-reseptor, meningkatkan sintesis yang bergantung pada endotel dan pelepasan oksida nitrat, yang berkontribusi pada vasodilatasi, penurunan agregasi trombosit, dan penurunan proliferasi sel.

Jadi, blokade spesifik AT1-reseptor memungkinkan adanya efek antihipertensi dan organoprotektif yang jelas. Terhadap latar belakang blokade AT1-reseptor, efek merugikan dari angiotensin II (dan angiotensin III, yang memiliki afinitas untuk reseptor angiotensin II) pada sistem kardiovaskular dihambat dan, mungkin, efek perlindungannya dimanifestasikan (dengan menstimulasi AT2-reseptor), dan aksi angiotensin- (1-7) berkembang dengan menstimulasi ATx -reseptor. Semua efek ini berkontribusi pada vasodilatasi dan melemahnya aksi proliferasi angiotensin II pada sel vaskular dan jantung..

DI antagonis1-reseptor dapat menembus sawar darah-otak dan menghambat aktivitas proses mediator di sistem saraf simpatis. Memblokir AT presinaptik1-reseptor neuron simpatis di sistem saraf pusat, mereka menghambat pelepasan norepinefrin dan mengurangi rangsangan reseptor adrenergik otot polos pembuluh darah, yang menyebabkan vasodilatasi. Studi eksperimental menunjukkan bahwa mekanisme tambahan dari tindakan vasodilatasi ini lebih merupakan karakteristik eprosartan. Data tentang efek losartan, irbesartan, valsartan, dll. Pada sistem saraf simpatis (yang memanifestasikan dirinya pada dosis yang melebihi dosis terapeutik) sangat kontradiktif..

Semua penghambat reseptor AT1 bertindak secara bertahap, efek antihipertensi berkembang dengan lancar, dalam beberapa jam setelah mengambil satu dosis, dan berlangsung hingga 24 jam. Dengan penggunaan teratur, efek terapeutik yang diucapkan biasanya dicapai setelah 2-4 minggu (hingga 6 minggu) pengobatan.

Fitur farmakokinetik kelompok obat ini memudahkan penggunaannya oleh pasien. Obat-obatan ini bisa diminum dengan atau tanpa makanan. Dosis tunggal cukup untuk memberikan efek hipotensi yang baik di siang hari. Mereka sama efektifnya pada pasien dengan jenis kelamin dan usia yang berbeda, termasuk pasien di atas 65 tahun.

Studi klinis menunjukkan bahwa semua penghambat reseptor angiotensin memiliki efek antihipertensi dan organoprotektif yang jelas, toleransi yang baik. Ini memungkinkan mereka untuk digunakan, bersama dengan obat antihipertensi lainnya, untuk pengobatan pasien dengan patologi kardiovaskular..

Indikasi utama penggunaan klinis penghambat reseptor angiotensin II adalah pengobatan hipertensi arteri dengan berbagai tingkat keparahan. Kemungkinan monoterapi (untuk hipertensi arteri ringan) atau dalam kombinasi dengan obat antihipertensi lain (untuk bentuk sedang dan berat).

Saat ini, menurut rekomendasi WHO / IOG (International Society for Hypertension), preferensi diberikan pada terapi kombinasi. Antagonis reseptor angiotensin II yang paling rasional adalah kombinasinya dengan diuretik tiazid. Penambahan diuretik pada dosis rendah (misalnya 12,5 mg hydrochlorothiazide) dapat meningkatkan efektivitas terapi, yang dibuktikan dengan hasil uji coba multisenter secara acak. Persiapan telah dibuat yang mencakup kombinasi ini - Gizaar (losartan + hydrochlorothiazide), Co-diovan (valsartan + hydrochlorothiazide), Coaprovel (irbesartan + hydrochlorothiazide), Atakand Plus (candesartan + hydrochlorothiazide) (telicardis + hydrochlorothiazide) (telicardis + hydrochlorothiazide).

Sejumlah studi multisenter (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, dll.) Telah menunjukkan efektivitas penggunaan beberapa antagonis AT1-reseptor di CHF. Hasil penelitian ini ambigu, tetapi secara umum menunjukkan efikasi tinggi dan toleransi yang lebih baik (dibandingkan dengan penghambat ACE)..

Hasil studi eksperimental dan klinis menunjukkan bahwa AT receptor blocker1-subtipe tidak hanya mencegah proses remodeling kardiovaskular, tetapi juga menyebabkan perkembangan sebaliknya dari hipertrofi ventrikel kiri (LVH). Secara khusus, ditunjukkan bahwa dengan terapi jangka panjang dengan losartan, pasien menunjukkan kecenderungan penurunan ukuran ventrikel kiri selama sistol dan diastol, peningkatan kontraktilitas miokard. Regresi LVH diamati dengan penggunaan jangka panjang valsartan dan eprosartan pada pasien dengan hipertensi arteri. Beberapa penghambat reseptor dari subtipe AT1 menemukan kemampuan untuk meningkatkan fungsi ginjal, termasuk. dengan nefropati diabetik, serta indikator hemodinamik sentral pada gagal jantung kongestif. Sejauh ini, pengamatan klinis mengenai efek agen ini pada organ target masih sedikit, tetapi penelitian di bidang ini terus berlanjut..

Kontraindikasi penggunaan angiotensin AT blocker1-reseptor adalah hipersensitivitas individu, kehamilan, menyusui.

Data yang diperoleh pada percobaan pada hewan menunjukkan bahwa agen yang memiliki efek langsung pada RAAS dapat menyebabkan kerusakan pada janin, kematian janin dan bayi baru lahir. Terutama berbahaya adalah efeknya pada janin di trimester II dan III kehamilan, karena kemungkinan perkembangan hipotensi, hipoplasia tengkorak, anuria, gagal ginjal dan kematian pada janin. Indikasi langsung perkembangan cacat tersebut saat mengambil AT blocker1-tidak ada reseptor, namun dana kelompok ini tidak boleh digunakan selama kehamilan, dan jika kehamilan terdeteksi selama pengobatan, asupannya harus dihentikan.

Tidak ada informasi tentang kemampuan pemblokir AT1-reseptor menembus ke dalam ASI wanita. Namun, dalam percobaan pada hewan, ditemukan bahwa mereka menembus ke dalam susu tikus menyusui (dalam susu tikus, konsentrasi yang signifikan tidak hanya dari zat itu sendiri, tetapi juga metabolit aktifnya ditemukan). Dalam hal ini, AT blocker1-reseptor tidak digunakan pada wanita menyusui, dan jika terapi diperlukan untuk ibu, menyusui dihentikan.

Anda harus menahan diri untuk tidak menggunakan obat ini dalam praktik pediatrik, karena keamanan dan efektivitas penggunaannya pada anak-anak belum ditentukan..

Untuk terapi dengan antagonis AT1 reseptor angiotensin, ada sejumlah keterbatasan. Perhatian harus dilakukan pada pasien dengan penurunan BCC dan / atau hiponatremia (selama pengobatan dengan diuretik, pembatasan asupan garam dengan diet, diare, muntah), serta pada pasien yang menjalani hemodialisis, karena perkembangan gejala hipotensi mungkin terjadi. Penilaian rasio risiko / manfaat diperlukan pada pasien dengan hipertensi renovaskular karena stenosis arteri ginjal bilateral atau stenosis arteri ginjal pada ginjal soliter. penghambatan RAAS yang berlebihan dalam kasus ini meningkatkan risiko hipotensi berat dan gagal ginjal. Ini harus digunakan dengan hati-hati pada stenosis aorta atau mitral, kardiomiopati hipertrofik obstruktif. Dengan latar belakang gangguan fungsi ginjal, pemantauan kadar kalium dan kreatinin serum diperlukan. Tidak dianjurkan untuk penderita hiperaldosteronisme primer, karena dalam hal ini, obat-obatan yang menghambat RAAS tidak efektif. Tidak ada cukup data tentang penggunaan pada pasien dengan penyakit hati yang parah (misalnya, dengan sirosis).

Efek samping yang dilaporkan sampai sekarang dengan antagonis reseptor angiotensin II biasanya ringan, sementara, dan jarang memerlukan penghentian terapi. Insiden efek samping secara keseluruhan sebanding dengan plasebo, sebagaimana dibuktikan oleh hasil penelitian terkontrol plasebo. Efek samping yang paling umum adalah sakit kepala, pusing, kelemahan umum, dll. Antagonis reseptor angiotensin tidak secara langsung mempengaruhi metabolisme bradikinin, zat P, peptida lain dan, akibatnya, tidak menyebabkan batuk kering, yang sering terjadi selama pengobatan dengan penghambat ACE.

Saat mengonsumsi obat dari kelompok ini, tidak ada efek hipotensi pada dosis pertama, yang terjadi saat mengonsumsi penghambat ACE, dan pembatalan mendadak tidak disertai dengan perkembangan hipertensi rebound..

Hasil studi terkontrol plasebo multisenter menunjukkan efikasi tinggi dan toleransi antagonis AT yang baik1-reseptor angiotensin II. Namun, sementara penggunaannya dibatasi oleh kurangnya data tentang efek jangka panjang penggunaannya. Menurut ahli WHO / MTF, penggunaannya untuk pengobatan hipertensi arteri dianjurkan jika terjadi intoleransi terhadap ACE inhibitor, khususnya jika ada indikasi riwayat batuk yang disebabkan oleh ACE inhibitor.

Sejumlah studi klinis sedang berlangsung, termasuk. dan multicenter, dikhususkan untuk studi tentang kemanjuran dan keamanan penggunaan antagonis reseptor angiotensin II, pengaruhnya terhadap kematian, durasi dan kualitas hidup pasien dan dibandingkan dengan obat antihipertensi dan obat lain dalam pengobatan hipertensi arteri, gagal jantung kronis, aterosklerosis, dll..

Daftar obat antagonis reseptor angiotensin 2

Penghambat reseptor angiotensin 2, atau sartans, adalah kelompok obat farmakologis yang paling sering digunakan dalam bidang medis untuk mengobati hipertensi dan menstabilkan tekanan darah tinggi. Dalam kebanyakan kasus, dokter meresepkan penghambat reseptor angiotensin II untuk pasien dalam kombinasi dengan obat antihipertensi lainnya..

Mekanisme kerja dan efek terapeutik

Mekanisme kerja angiotensin receptor blocker (ARBs) adalah kemampuan kelompok obat ini untuk menekan tingkat aktivitas sistem renin-angiotensin-aldosteron, yang bertanggung jawab atas volume darah yang bersirkulasi dalam tubuh manusia dan tekanan darah..

Antagonis reseptor angiotensin ditandai dengan efek terapeutik berikut:

  • Tindakan vasodilator;
  • Penurunan tingkat aktivitas rangsang dari sistem saraf pusat;
  • Pencegahan perubahan patologis pada struktur struktural otot jantung, dinding pembuluh darah;
  • Penekanan proses produksi hormon, renin, aldosteron, adrenalin, yang berkontribusi pada penyempitan pembuluh darah dan peningkatan tekanan darah;
  • Tonus vaskular menurun;
  • Penurunan indikator hipertrofi otot jantung;
  • Meningkatkan fungsi miokard.

Antagonis reseptor angiotensin 2 membantu menghindari komplikasi yang mengancam jiwa yang merupakan karakteristik hipertensi esensial seperti serangan jantung, stroke, gagal jantung, berlanjut dalam bentuk kronis, aterosklerosis. Memiliki efek menguntungkan pada kondisi dan fungsi alat ginjal.

ARB sering diresepkan untuk pasien hipertensi dengan intoleransi terhadap inhibitor ACE.

Klasifikasi ARB

Penghambat reseptor angiotensin 2 berbeda dalam hal aktivitas farmakologis, struktur struktural, karakteristik interaksi obat.

Ada klasifikasi tertentu dari golongan obat ini yang disajikan dalam bentuk tabel..

Fitur klasifikasi
Nama obat
Mekanisme interaksi farmakologisNon-kompetitif atau kompetitifOlmesartan, Eprosartan, Losartan, Telmisartan
Komposisi kimiaSenyawa non-heterosiklik, turunan non-fenil atau bifenil tetrazolValsartan, Candesartan, Ilbesartan, Losartan
Tingkat aktivitas terapeutikObat aktif dan prodrugsAzilsartan, Eprosartan, Olmesartan, Irbesartan

Efek metabolik

Sediaan inhibitor reseptor angiotensin ditandai dengan adanya sifat uricosuric yang berkontribusi pada percepatan ekskresi asam urat dari tubuh pasien, menggunakan alat ginjal, bersama dengan urine.

Karena kualitas ini, ARB secara signifikan meningkatkan efektivitas obat diuretik..

Efek metabolik berikut juga merupakan karakteristik antagonis reseptor angiotensin 2:

  1. Sifat anti-inflamasi;
  2. Penurunan indikator kandungan asam lemak dalam tubuh;
  3. Kadar trigliserida menurun.

Sartan meningkatkan sensitivitas struktur jaringan perifer terhadap efek insulin pada tingkat sel, yang disebabkan oleh sifat simpatolitiknya, perluasan pembuluh darah.

Untuk alasan ini, kelompok obat ini digunakan di bidang medis, untuk mencegah diabetes mellitus dan perkembangan proses patologis lebih lanjut..

Karakteristik farmakokinetik obat

Penghambat reseptor angiotensin memiliki bioavailabilitas yang baik, aksi cepat dan efek antihipertensi yang berkepanjangan. ARB memiliki efek langsung pada sistem pengaturan tubuh manusia, yang bertanggung jawab atas perkembangan dan perkembangan penyakit jantung, dan peningkatan tekanan darah. Dianjurkan untuk minum tablet sekali sehari..

Konsentrasi maksimum zat aktif dalam darah diamati setelah setengah jam hingga 4 jam, dari saat minum obat.

Mereka diekskresikan dari tubuh, terutama dengan bantuan hati (dalam bentuk metabolit) dan sebagian melalui alat ginjal, karena itu diizinkan untuk digunakan pada pasien dengan disfungsi ginjal yang didiagnosis.

Waktu paruh, tergantung pada jenis obat tertentu, membutuhkan waktu 5 jam hingga sehari..

Indikasi dan kontraindikasi

Spesialis medis menganjurkan agar pasien menggunakan obat - penghambat reseptor angiotensin II dengan adanya indikasi klinis berikut:

  • Hipertensi arteri;
  • Disfungsi ventrikel kiri yang bersifat sistolik;
  • Gagal jantung dalam bentuk kronis;
  • Penyakit hipertonik;
  • Hipertrofi ventrikel jantung kiri;
  • Riwayat pasien yang baru saja menderita infark miokard;
  • Diabetes mellitus dengan fungsi nefroprotektif bersamaan.

Untuk patologi jantung, hipertensi, ARB membantu secara signifikan mengurangi kemungkinan gangguan sirkulasi darah di otak, yang menyebabkan stroke..

Pada pasien dengan diabetes mellitus yang didiagnosis, penghambat reseptor angiotensin memungkinkan menghindari perkembangan patologi dan disfungsi alat ginjal..

Penggunaan penghambat reseptor angiotensin sangat dilarang dalam kasus-kasus berikut:

  • Stenosis arteri ginjal bilateral;
  • Intoleransi individu dan hipersensitivitas terhadap zat yang terkandung dalam sediaan;
  • Penyakit hipotonik (tekanan darah rendah secara konsisten);
  • Usia kecil pasien;
  • Kehamilan;
  • Menyusui;
  • Stenosis arteri pada satu ginjal.

ARB diresepkan dengan sangat hati-hati pada pasien dengan hiperkalemia, penyakit iskemik, kolestasis, tukak gastrointestinal, stenosis katup mitral atau aorta..

Reaksi yang merugikan

Antagonis reseptor angiotensin II dianggap sebagai salah satu obat antihipertensi yang paling aman. Namun, ketika dirawat dengan obat-obatan ini, efek samping berikut mungkin muncul:

  • Sakit kepala;
  • Dispnea;
  • Kulit yang gatal;
  • Diare;
  • Ruam pada kulit yang bersifat alergi;
  • Mual;
  • Sensasi nyeri terlokalisasi di perut;
  • Pusing;
  • Keadaan bengkak.

Jika dosis obat yang dianjurkan terlampaui atau dikombinasikan dengan diuretik, ada kemungkinan penurunan tekanan darah yang berlebihan, krisis hipotonik.

Pada pasien dengan diagnosis disfungsi ginjal, stenosis arteri ginjal, ARB dapat menyebabkan hiperkalemia, yang dihilangkan dengan menyesuaikan dosis harian obat..

Kompatibilitas farmakologis

Obat penghambat reseptor angiotensin bekerja baik dengan Digoxin, Farfamin, agen diuretik.

Kombinasi dengan obat antiinflamasi nonsteroid, obat simpatomimetik, estrogen, secara signifikan mengurangi efek antihipertensi ARB.

Penggunaan secara simultan penghambat reseptor angiotensin dengan sebagian besar diuretik, obat antihipertensi, dapat memicu penurunan tajam tekanan darah, perkembangan krisis hipotonik, hipotensi arteri.

Menggabungkan ARB dengan obat yang mengandung kalium dan diuretik hemat kalium menyebabkan hiperkalemia.

Saat menggunakan penghambat reseptor angiotensin 2 dengan obat Digoxin, harus diingat bahwa kombinasi semacam itu meningkatkan konsentrasi zat aktif obat dalam darah, dan oleh karena itu diperlukan penyesuaian dosis..

Sebaliknya, warfarin menurunkan kadar ARB dan menunjukkan antagonis reseptor angiotensin II dosis tinggi.

Penghambat reseptor angiotensin tidak sesuai dengan minuman beralkohol dan obat-obatan yang mengandung alkohol.

Terlepas dari kenyataan bahwa penghambat reseptor angiotensin 2 sering digunakan sebagai salah satu komponen terapi kompleks, hanya spesialis yang memenuhi syarat yang harus memilih kombinasi obat, dosisnya, regimen dosis, dan durasi perjalanan terapeutik, dengan mempertimbangkan semua fitur dari kasus klinis tertentu.!

Daftar obat esensial (nama dagang)

Ada berbagai macam antagonis reseptor angiotensin II di pasar farmasi modern. Kami memperhatikan daftar obat paling populer dan efektif yang termasuk dalam kelompok farmakologis ini:

  • Irbesartan (Irsar, Aprovel) - tidak cocok untuk pengobatan pasien dengan disfungsi ginjal yang telah menjalani operasi transplantasi ginjal;
  • Telmisartan (Mikardis tablet, Telsartan) - memiliki sifat nefroprotektif, mencegah perkembangan kecelakaan serebrovaskular yang menyebabkan stroke;
  • Candesartan (Xarten, Angiakand) adalah obat efektif yang mempengaruhi sistem saraf pusat, yang penting untuk dipertimbangkan saat mengemudikan kendaraan;
  • Valsartan (Diovan, Valz, Valsartan-SZ, Valsakor) - efektif dalam pengobatan pasien yang mengalami infark miokard;
  • obat Losartan (Lozap, Lorista, Vasotenz) adalah obat yang paling populer, ditandai dengan adanya sifat urikosurik tambahan.

Penghambat reseptor angiotensin 2 adalah obat yang efektif untuk menormalkan tekanan darah, mengobati hipertensi. Meskipun terdapat sedikit kontraindikasi dan kemungkinan reaksi merugikan, obat ARB harus diminum hanya sesuai petunjuk dokter!

Penghambat reseptor angiotensin II

Indikasi utama:

  • Hipertensi
  • Gagal jantung kronis

Efek samping yang paling umum: pusing, kelelahan, penurunan tekanan darah yang berlebihan (terutama bila dikombinasikan dengan diuretik).

Kontraindikasi utama: kehamilan, menyusui, intoleransi individu.

Fitur: penghambat reseptor angiotensin II - salah satu kelompok obat antihipertensi terbaru dan paling modern. Dari segi mekanisme kerjanya, mereka mirip dengan ACE inhibitor dan mencegah interaksi zat vasokonstriktor kuat angiotensin II dengan sel-sel tubuh kita..

Karena angiotensin tidak bisa berpengaruh, pembuluh darah tidak menyempit dan tekanan darah tidak naik. Kelompok obat ini dapat ditoleransi dengan baik dan memiliki sedikit efek samping. Semua penghambat reseptor angiotensin II bekerja dalam jangka panjang, efek menurunkan tekanan darah berlangsung selama 24 jam. Biasanya, saat mengonsumsi obat golongan ini, tingkat tekanan darah tidak turun jika berada dalam kisaran normal..

Informasi penting untuk pasien:

Jangan mengharapkan aksi hipotensi langsung dari penghambat reseptor angiotensin II. Penurunan tekanan darah yang berkelanjutan muncul setelah 2-4 minggu pengobatan dan meningkat dengan 6-8 minggu terapi.

Regimen pengobatan dengan obat ini harus diresepkan hanya oleh dokter. Dia akan memberi tahu Anda obat apa yang harus digunakan tambahan selama periode ketika tubuh beradaptasi dengan penghambat reseptor angiotensin II.

Nama dagang obat tersebutKisaran harga (Rusia, gosok.)Ciri-ciri obat yang penting untuk diketahui pasien
Zat aktif: Losartan
Blocktran (Standar Farmasi)

Vasotenz

Cozaar (Merck Sharp & Dome)

Lozap

Lozarel

Losartan (Teva)

Lorista (Krka)

Presartan (IPKA)

Salah satu obat yang paling umum digunakan dan dipelajari dengan baik dalam kelompok ini. Ini menghilangkan asam urat dari tubuh, oleh karena itu sangat cocok untuk orang yang hipertensi dikombinasikan dengan peningkatan kadar asam urat dalam darah dan asam urat. Ia memiliki kemampuan untuk menjaga fungsi ginjal, termasuk pada penderita diabetes. Dapat meningkatkan daya ingat dan memiliki efek positif pada potensi pria. Sering digunakan bersamaan dengan diuretik.
Bahan aktif: Eprosartan
Teveten (Abbott)720.9-1095Ini memiliki efek vasodilator tambahan, dan oleh karena itu obat tersebut memiliki efek hipotensi yang cukup kuat.
Bahan aktif: Candesartan
Atacand

(Astra Zeneca)

977-2724Ini memiliki efek yang jelas dan sangat panjang yang berlangsung selama satu hari atau lebih. Dengan penggunaan teratur, ini memiliki efek perlindungan pada ginjal dan mencegah perkembangan stroke.
Bahan aktif: Telmisartan
Mikardis

Ingelheim)

435-659Obat yang dipelajari dengan baik yang melindungi ginjal pasien diabetes mellitus dan mencegah perkembangan komplikasi hipertensi seperti serangan jantung dan stroke.
Bahan aktif: Irbesartan
Aprovel

Irbesartan (Kern Pharma)

Obat modern yang memiliki keunggulan dalam kasus di mana hipertensi dikombinasikan dengan gagal jantung kronis dan diabetes mellitus.
Bahan aktif: Valsartan
Walz (Actavis)

Valsafors (Pharmaplant)

Valsakor (KRKA)

Diovan

Nortivan

(Gedeon Richter)

Sangat cocok untuk pasien hipertensi yang pernah mengalami infark miokard. Dianjurkan untuk menggunakan obat dengan hati-hati untuk pengemudi kendaraan dan orang-orang yang profesinya membutuhkan perhatian lebih..

Ingat, pengobatan sendiri mengancam jiwa, konsultasikan dengan dokter Anda untuk nasihat tentang penggunaan obat apa pun.

Antagonis reseptor angiotensin II. Jalur pembentukan dan reseptor. Efek utama. Indikasi, kontraindikasi dan efek samping. Daftar obat.

1998 menandai peringatan 100 tahun penemuan renin oleh ahli fisiologi Swedia, R. Tigerstedt. Hampir 50 tahun kemudian, pada tahun 1934, Goldblatt dan rekan penulisnya, menggunakan model hipertensi yang bergantung pada renin, pertama kali membuktikan peran kunci dari hormon ini dalam pengaturan tekanan darah. Sintesis angiotensin II oleh Brown-Menendez (1939) dan Page (1940) merupakan langkah lain menuju penilaian peran fisiologis sistem renin-angiotensin. Perkembangan penghambat pertama sistem renin-angiotensin di tahun 70-an (teprotid, saralazin, dan kemudian kaptopril, enalapril, dll.) Memungkinkan untuk pertama kalinya memengaruhi fungsi sistem ini. Perkembangan selanjutnya adalah pembuatan senyawa yang secara selektif memblokir reseptor angiotensin II. Blokade selektifnya adalah pendekatan baru yang fundamental untuk menghilangkan efek negatif dari aktivasi sistem renin-angiotensin. Penciptaan obat ini membuka perspektif baru dalam pengobatan hipertensi, gagal jantung, nefropati diabetik..

Jalur pembentukan angiotensin II

Sesuai dengan konsep klasik, hormon efektor utama dari sistem renin-angiotensin, angiotensin II, dibentuk dalam sirkulasi sistemik sebagai hasil dari rangkaian reaksi biokimia. Pada tahun 1954 L. Skeggs dan sekelompok spesialis dari Cleveland menetapkan bahwa angiotensin disajikan dalam darah yang bersirkulasi dalam dua bentuk: dalam bentuk dekapeptida dan oktapeptida, yang kemudian disebut angiotensin I dan angiotensin II.

Angiotensin I terbentuk sebagai hasil pembelahannya dari angiotensinogen yang diproduksi oleh sel hati. Reaksi dilakukan di bawah pengaruh renin. Selanjutnya, dekaptida tidak aktif ini terkena ACE dan, dalam proses transformasi kimia, diubah menjadi angiotensin II oktapeptida aktif, yang merupakan faktor vasokonstriktor yang kuat..

Selain angiotensin II, efek fisiologis dari sistem renin-angiotensin dimediasi oleh beberapa zat aktif biologis lainnya. Yang terpenting di antaranya adalah angiotensin (1-7), yang sebagian besar dibentuk dari angiotensin I, dan (pada tingkat yang lebih rendah) dari angiotensin II. Heptapeptida (1-7) memiliki efek vasodilatasi dan antiproliferatif. Ini tidak berpengaruh pada sekresi aldosteron, tidak seperti angiotensin II..

Di bawah pengaruh proteinase, beberapa metabolit aktif lagi terbentuk dari angiotensin II - angiotensin III, atau angiotensin (2-8) dan angiotensin IV, atau angiotensin (3-8). Proses yang berkontribusi pada peningkatan tekanan darah dikaitkan dengan angiotensin III - stimulasi reseptor angiotensin dan pembentukan aldosteron.

Studi dua dekade terakhir telah menunjukkan bahwa angiotensin II tidak hanya terbentuk di sirkulasi sistemik, tetapi juga di berbagai jaringan, di mana semua komponen dari sistem renin-angiotensin (angiotensinogen, renin, ACE, reseptor angiotensin) ditemukan, serta ekspresi gen renin dan angiotensin II.... Pentingnya sistem jaringan karena peran utamanya dalam mekanisme patogenetik pembentukan penyakit pada sistem kardiovaskular di tingkat organ..

Sesuai dengan konsep sifat dua komponen dari sistem renin-angiotensin, hubungan sistemik diberi peran utama dalam efek fisiologis jangka pendeknya. Tautan jaringan dari sistem renin-angiotensin memberikan efek jangka panjang pada fungsi dan struktur organ. Vasokonstriksi dan pelepasan aldosteron sebagai respons terhadap stimulasi angiotensin adalah reaksi langsung yang terjadi dalam hitungan detik, sesuai dengan peran fisiologisnya dalam mendukung sirkulasi setelah kehilangan darah, dehidrasi, atau perubahan ortostatik. Efek lain - hipertrofi miokard, gagal jantung - berkembang dalam waktu lama. Untuk patogenesis penyakit kronis pada sistem kardiovaskular, respons lambat, yang dilakukan di tingkat jaringan, lebih penting daripada yang cepat, diimplementasikan oleh hubungan sistemik sistem renin-angiotensin..

Selain konversi angiotensin I yang bergantung pada ACE menjadi angiotensin II, jalur alternatif pembentukannya telah ditetapkan. Ditemukan bahwa akumulasi angiotensin II terus berlanjut, meskipun ACE hampir sepenuhnya diblokir dengan bantuan penghambat enalapril. Selanjutnya ditemukan bahwa pada level link jaringan sistem renin-angiotensin, pembentukan angiotensin II terjadi tanpa partisipasi ACE. Konversi angiotensin I menjadi angiotensin II dilakukan dengan partisipasi enzim lain - tonin, chymases dan cathepsin. Proteinase spesifik ini tidak hanya mampu mengubah angiotensin I menjadi angiotensin II, tetapi juga membelah angiotensin II langsung dari angiotensinogen tanpa melibatkan renin. Dalam organ dan jaringan, tempat utama ditempati oleh jalur pembentukan angiotensin II yang tidak bergantung pada ACE. Jadi, dalam miokardium manusia, sekitar 80% darinya terbentuk tanpa partisipasi ACE.

Di dalam ginjal, kandungan angiotensin II dua kali lebih tinggi dari kandungan substratnya angiotensin I, yang menunjukkan prevalensi pembentukan alternatif angiotensin II secara langsung di dalam jaringan organ..

Reseptor Angiotensin II

Efek utama angiotensin II adalah melalui interaksinya dengan reseptor seluler tertentu. Saat ini, beberapa jenis dan subtipe reseptor angiotensin telah diidentifikasi: AT1, AT2, AT3 dan AT4. Pada manusia, hanya ditemukan reseptor AT1, - dan AT2. Jenis reseptor pertama dibagi menjadi dua subtipe - AT1A dan AT1B. Sebelumnya, subtipe AT1A dan AT2B diyakini hanya tersedia pada hewan, tetapi sekarang mereka teridentifikasi pada manusia. Fungsi isoform ini tidak sepenuhnya jelas. Reseptor AT1A berlaku di sel otot polos pembuluh darah, jantung, paru-paru, ovarium dan hipotalamus. Dominasi reseptor AT1A pada otot polos vaskular menunjukkan perannya dalam proses vasokonstriksi. Karena fakta bahwa reseptor AT1B ada di kelenjar adrenal, rahim, kelenjar hipofisis anterior, dapat diasumsikan bahwa mereka terlibat dalam proses regulasi hormonal. Kehadiran AT1C, subtipe reseptor pada hewan pengerat, diasumsikan, tetapi lokalisasi pastinya belum ditetapkan..

Diketahui bahwa semua efek angiotensin II kardiovaskular serta ekstrakardiak dimediasi terutama melalui reseptor AT1..

Mereka ditemukan di jaringan jantung, hati, otak, ginjal, kelenjar adrenal, rahim, sel otot endotel dan polos, fibroblas, makrofag, saraf simpatis perifer, dalam sistem konduksi jantung..

Jauh lebih sedikit yang diketahui tentang reseptor AT2 daripada tentang reseptor AT1. Reseptor AT2 pertama kali diklon pada tahun 1993, dan lokalisasinya pada kromosom X ditetapkan. Dalam tubuh orang dewasa, reseptor AT2 hadir dalam konsentrasi tinggi di medula adrenal, di rahim dan ovarium; reseptor ini juga ditemukan di endotel vaskular, jantung, dan berbagai daerah di otak. Dalam jaringan embrio, reseptor AT2 direpresentasikan lebih luas daripada pada orang dewasa dan dominan di dalamnya. Segera setelah lahir, reseptor AT2 "dimatikan" dan diaktifkan dalam kondisi patologis tertentu, seperti iskemia miokard, gagal jantung, dan kerusakan pembuluh darah. Fakta bahwa reseptor AT2 paling banyak terwakili dalam jaringan janin dan konsentrasinya menurun tajam pada minggu-minggu pertama setelah kelahiran menunjukkan perannya dalam proses yang terkait dengan pertumbuhan, diferensiasi, dan perkembangan sel..

Dipercaya bahwa reseptor AT2 memediasi apoptosis - kematian sel terprogram, yang merupakan konsekuensi alami dari proses diferensiasi dan perkembangannya. Karena itu, stimulasi reseptor AT2 memiliki efek antiproliferatif..

Reseptor AT2 dianggap sebagai penyeimbang fisiologis dengan reseptor AT1. Rupanya, mereka mengontrol pertumbuhan berlebih yang dimediasi melalui reseptor AT1 atau faktor pertumbuhan lainnya, dan juga mengimbangi efek vasokonstriktor dari stimulasi reseptor AT1..

Dipercaya bahwa mekanisme utama vasodilatasi pada stimulasi reseptor AT2 adalah pembentukan oksida nitrat (NO) oleh endotel vaskular..

Efek angiotensin II

Sebuah jantung

Efek angiotensin II pada jantung dilakukan baik secara langsung maupun tidak langsung - melalui peningkatan aktivitas simpatis dan konsentrasi aldosteron dalam darah, peningkatan afterload akibat vasokonstriksi. Efek langsung angiotensin II pada jantung terdiri dari efek inotropik, serta peningkatan pertumbuhan kardiomiosit dan fibroblas, yang berkontribusi pada hipertrofi miokard..

Angiotensin II terlibat dalam perkembangan gagal jantung, menyebabkan efek samping seperti peningkatan pre- dan afterload pada miokardium sebagai akibat dari venokonstriksi dan penyempitan arteriol, diikuti dengan peningkatan aliran balik vena darah ke jantung dan peningkatan resistensi vaskular sistemik; retensi cairan yang bergantung pada aldosteron di dalam tubuh, yang menyebabkan peningkatan volume darah yang bersirkulasi; aktivasi sistem adrenal simpatis dan stimulasi proliferasi dan fibroelastosis di miokardium.

Pembuluh

Berinteraksi dengan AT, reseptor vaskular, angiotensin II memiliki efek vasokonstriktor, yang menyebabkan peningkatan tekanan darah.

Hipertrofi dan hiperplasia sel otot polos, hiperproduksi kolagen oleh dinding vaskular, stimulasi sintesis endotelin, dan inaktivasi relaksasi vaskular yang dimediasi NO juga berkontribusi pada peningkatan OPSS..

Efek vasokonstriktor dari angiotensin II di berbagai bagian pembuluh darah tidak sama. Vasokonstriksi yang paling menonjol karena pengaruhnya pada AT, reseptor diamati di pembuluh peritoneum, ginjal dan kulit. Efek vasokonstriktor yang kurang signifikan memanifestasikan dirinya di pembuluh otak, paru-paru, jantung, dan otot rangka.

Ginjal

Efek ginjal dari angiotensin II memainkan peran penting dalam regulasi tekanan darah. Aktivasi reseptor AT1 di ginjal meningkatkan retensi natrium dan karena itu retensi cairan di dalam tubuh. Proses ini diwujudkan dengan meningkatkan sintesis aldosteron dan aksi langsung angiotensin II pada bagian proksimal tubulus desendens nefron..

Pembuluh ginjal, terutama arteriol eferen, sangat sensitif terhadap angiotensin II. Dengan meningkatkan resistensi pembuluh aferen ginjal, angiotensin II menyebabkan penurunan aliran plasma ginjal dan penurunan laju filtrasi glomerulus, dan penyempitan arteriol eferen berkontribusi pada peningkatan tekanan glomerulus dan munculnya proteinuria..

Pembentukan lokal angiotensin II memiliki pengaruh yang menentukan pada regulasi fungsi ginjal. Bekerja langsung pada tubulus ginjal, meningkatkan reabsorpsi Na +, berkontribusi pada kontraksi sel mesangial, yang mengurangi total luas permukaan glomeruli..

Sistem saraf

Efek akibat pengaruh angiotensin II pada sistem saraf pusat dimanifestasikan oleh reaksi pusat dan perifer. Efek angiotensin pada struktur sentral menyebabkan peningkatan tekanan darah, merangsang pelepasan hormon vasopresin dan adrenokortikotropik. Aktivasi reseptor angiotensin di bagian perifer dari sistem saraf menyebabkan peningkatan neurotransmisi simpatis dan penghambatan pengambilan kembali norepinefrin di ujung saraf..

Efek vital lain dari angiotensin II adalah stimulasi sintesis dan pelepasan aldosteron di zona glomerulus kelenjar adrenal, partisipasi dalam proses inflamasi, aterogenesis, dan regenerasi. Semua reaksi ini memainkan peran penting dalam patogenesis penyakit pada sistem kardiovaskular..

Obat penghambat reseptor angiotensin II

Upaya untuk mencapai blokade sistem renin-angiotensin di tingkat reseptor telah dilakukan sejak lama. Pada tahun 1972, peptida angiotensin II antagonis saralazin disintesis, tetapi tidak ditemukan penggunaan terapeutik karena waktu paruhnya yang pendek, aktivitas agonis parsial, dan kebutuhan untuk pemberian intravena. Dasar pembuatan penghambat non-peptida reseptor angiotensin pertama adalah penelitian para ilmuwan Jepang, yang pada tahun 1982 memperoleh data tentang kemampuan turunan imidazol untuk memblokir reseptor AT1. Pada tahun 1988, sekelompok peneliti yang dipimpin oleh R. Timmermans mensintesis antagonis non-peptida angiotensin II losartan, yang menjadi prototipe kelompok baru obat antihipertensi. Digunakan di klinik sejak 1994.

Selanjutnya, sejumlah penghambat reseptor AT1 disintesis, tetapi saat ini, hanya sedikit obat yang digunakan secara klinis. Mereka berbeda dalam ketersediaan hayati, tingkat penyerapan, distribusi jaringan, tingkat eliminasi, ada atau tidak adanya metabolit aktif..

Efek utama penghambat reseptor AT1

Efek antagonis angiotensin II adalah karena kemampuannya untuk mengikat reseptor spesifik yang terakhir. Memiliki spesifisitas tinggi dan mencegah aksi angiotensin II di tingkat jaringan, obat ini memberikan blokade yang lebih lengkap pada sistem renin-angiotensin dibandingkan dengan ACE inhibitor. Keuntungan dari penghambat reseptor AT1 dibandingkan penghambat ACE juga tidak adanya peningkatan tingkat kinin selama penggunaannya. Ini menghindari reaksi samping yang tidak diinginkan yang disebabkan oleh penumpukan bradikinin, seperti batuk dan angioedema..

Blokade reseptor AT1 oleh antagonis angiotensin II menyebabkan penekanan efek fisiologis utamanya:

  • vasokonstriksi
  • sintesis aldosteron
  • pelepasan katekolamin dari kelenjar adrenal dan membran presinaptik
  • pelepasan vasopresin
  • memperlambat proses hipertrofi dan proliferasi di dinding pembuluh darah dan miokardium

Efek hemodinamik

Efek hemodinamik utama dari penghambat reseptor AT1 adalah vasodilatasi dan, oleh karena itu, menurunkan tekanan darah..

Efikasi antihipertensi obat tergantung pada aktivitas awal sistem renin-angiotensin: pada pasien dengan aktivitas renin tinggi, mereka bekerja lebih kuat..

Mekanisme antagonis angiotensin II mengurangi resistensi vaskular adalah sebagai berikut:

  • penekanan vasokonstriksi dan hipertrofi dinding pembuluh darah yang disebabkan oleh angiotensin II
  • penurunan reabsorpsi Na + karena aksi langsung angiotensin II pada tubulus ginjal dan melalui penurunan pelepasan aldosteron
  • menghilangkan rangsangan simpatis karena angiotensin II
  • regulasi refleks baroreseptor dengan menghambat struktur sistem renin-angiotensin di jaringan otak
  • peningkatan kandungan angiotensin, yang merangsang sintesis prostaglandin vasodilator
  • penurunan pelepasan vasopresin
  • efek modulasi pada endotel vaskular
  • peningkatan pembentukan oksida nitrat oleh endotelium karena aktivasi reseptor AT2 dan reseptor bradikinin oleh peningkatan kadar angiotensin II yang bersirkulasi

Semua penghambat reseptor AT1 memiliki efek antihipertensi jangka panjang yang berlangsung selama 24 jam, memanifestasikan dirinya setelah 2-4 minggu terapi dan mencapai maksimum dalam 6-8 minggu pengobatan. Kebanyakan obat memiliki penurunan tekanan darah yang bergantung pada dosis. Mereka tidak mengganggu ritme harian normalnya. Pengamatan klinis yang tersedia menunjukkan bahwa pemberian angiotensin receptor blocker jangka panjang (selama 2 tahun atau lebih) tidak mengembangkan resistensi terhadap aksinya. Pembatalan pengobatan tidak menyebabkan peningkatan "rebound" pada tekanan darah. Penghambat reseptor AT1 tidak menurunkan tekanan darah jika berada dalam kisaran normal.

Jika dibandingkan dengan obat antihipertensi dari kelas lain, dicatat bahwa penghambat reseptor AT1, memiliki efek antihipertensi yang sama, menyebabkan lebih sedikit efek samping dan lebih baik ditoleransi oleh pasien..

Aksi di miokardium

Penurunan tekanan darah saat menggunakan penghambat reseptor AT1 tidak disertai dengan peningkatan denyut jantung. Hal ini mungkin disebabkan oleh penurunan aktivitas simpatis perifer dan aksi sentral obat karena penghambatan aktivitas tautan jaringan sistem renin-angiotensin di tingkat struktur otak..

Yang paling penting adalah blokade aktivitas sistem ini secara langsung di miokardium dan dinding vaskular, yang berkontribusi pada regresi hipertrofi dinding miokard dan vaskular. Penghambat reseptor AT1 tidak hanya menghambat faktor pertumbuhan, yang aksinya dimediasi melalui aktivasi reseptor AT1, tetapi juga bekerja pada reseptor AT2. Penekanan reseptor AT1 meningkatkan stimulasi reseptor AT2 karena adanya peningkatan kandungan angiotensin II dalam plasma darah. Stimulasi reseptor AT2 memperlambat pertumbuhan dan hiperplasia otot polos pembuluh darah dan sel endotel, dan juga menekan sintesis kolagen oleh fibroblas..

Efek penghambat reseptor AT1 pada proses hipertrofi dan remodeling miokard memiliki kepentingan terapeutik dalam pengobatan kardiomiopati iskemik dan hipertensi, serta kardiosklerosis pada pasien dengan penyakit arteri koroner. Studi eksperimental telah menunjukkan bahwa obat-obatan kelas ini meningkatkan cadangan koroner. Hal ini disebabkan oleh fakta bahwa fluktuasi aliran darah koroner bergantung pada nada pembuluh koroner, tekanan perfusi diastolik, tekanan diastolik akhir di LV - faktor yang dimodulasi oleh antagonis angiotensin II. Penghambat reseptor AT1 juga menetralkan partisipasi angiotensin II dalam proses aterogenesis, mengurangi lesi aterosklerotik pada pembuluh jantung..

Efek pada ginjal

Ginjal adalah organ target pada hipertensi, yang fungsinya dipengaruhi secara signifikan oleh penghambat reseptor AT1. Blokade reseptor AT1 di ginjal membantu mengurangi tonus arteriol eferen dan meningkatkan aliran plasma ginjal. Dalam hal ini, laju filtrasi glomerulus tidak berubah atau meningkat.

Penghambat reseptor AT1, mempromosikan dilatasi arteriol ginjal eferen dan penurunan tekanan intraglomerular, serta menekan efek ginjal angiotensin II (peningkatan reabsorpsi natrium, gangguan fungsi sel mesangial, aktivasi proses sklerosis glomerulus), mencegah perkembangan gagal ginjal. Karena penurunan selektif dalam tonus arteriol eferen dan, akibatnya, penurunan tekanan intraglomerular, obat tersebut mengurangi proteinuria pada pasien dengan nefropati hipertensi dan diabetes..

Namun, harus diingat bahwa pada pasien dengan stenosis arteri ginjal unilateral, bloker reseptor AT1 dapat menyebabkan peningkatan kadar kreatinin plasma dan gagal ginjal akut..

Blokade AT, reseptor memiliki efek natriuretik sedang dengan langsung menekan reabsorpsi natrium di tubulus proksimal, serta dengan menghambat sintesis dan pelepasan aldosteron. Penurunan reabsorpsi natrium yang dimediasi aldosteron di tubulus distal berkontribusi pada beberapa efek diuretik.

Losartan, satu-satunya penghambat reseptor AT1, memiliki efek urikosurik yang bergantung pada dosis. Efek ini tidak bergantung pada aktivitas sistem renin-angiotensin dan penggunaan garam meja. Mekanismenya belum sepenuhnya jelas..

Sistem saraf

Penghambat AT, reseptor memperlambat transmisi saraf, menghambat aktivitas simpatis perifer dengan memblokir reseptor adrenergik presinaptik. Dengan pemberian obat intraserebral eksperimental, respons simpatis sentral ditekan pada tingkat nukleus paraventrikular. Akibat aksi pada sistem saraf pusat, pelepasan vasopresin berkurang, rasa haus berkurang.

Indikasi penggunaan penghambat reseptor AT1 dan efek samping

Saat ini, satu-satunya indikasi penggunaan penghambat reseptor AT1 adalah hipertensi. Kelayakan penggunaannya pada pasien dengan LVH, gagal jantung kronis, nefropati diabetik sedang diklarifikasi dalam uji klinis..

Ciri khas dari golongan baru obat antihipertensi adalah tolerabilitas yang baik dibandingkan dengan plasebo. Efek samping saat menggunakannya diamati jauh lebih jarang daripada saat menggunakan penghambat ACE. Berbeda dengan yang terakhir, penggunaan antagonis angiotensin II tidak disertai dengan penumpukan bradikinin dan munculnya batuk yang disebabkan oleh hal ini. Edema angioneurotik juga jauh lebih jarang..

Seperti inhibitor ACE, obat ini dapat menyebabkan penurunan tekanan darah yang cukup cepat pada hipertensi yang bergantung pada renin. Pada pasien dengan penyempitan bilateral dari arteri ginjal ginjal, fungsi ginjal bisa memburuk. Pada penderita gagal ginjal kronik, terdapat risiko terjadinya hiperkalemia akibat penghambatan pelepasan aldosteron selama pengobatan..

Penggunaan penghambat reseptor AT1 selama kehamilan merupakan kontraindikasi, karena kemungkinan gangguan perkembangan janin dan kematian janin.

Terlepas dari efek yang tidak diinginkan tersebut di atas, penghambat reseptor AT1 adalah kelompok obat antihipertensi yang paling dapat ditoleransi dengan baik oleh pasien dengan insiden efek samping terendah..

Antagonis reseptor AT1 dikombinasikan dengan baik dengan hampir semua kelompok obat antihipertensi. Kombinasi keduanya dengan diuretik sangat efektif.

Losartan

Ini adalah penghambat non-peptida pertama dari reseptor AT1, yang menjadi prototipe obat antihipertensi golongan ini. Ini adalah turunan dari benzylimidazole, tidak memiliki aktivitas agonis terhadap reseptor AT1, yang memblokir 30.000 kali lebih aktif daripada reseptor AT2. Waktu paruh losartan pendek - 1,5-2,5 jam. Selama bagian pertama melalui hati, losartan dimetabolisme dengan pembentukan metabolit aktif EPX3174, yang 15-30 kali lebih aktif daripada losartan dan memiliki waktu paruh lebih lama - dari 6 hingga 9 jam. efek biologis losartan disebabkan oleh metabolit ini. Seperti losartan, ini ditandai dengan selektivitas tinggi untuk reseptor AT1 dan kurangnya aktivitas agonis..

Ketersediaan hayati losartan oral hanya 33%. Ekskresinya dilakukan dengan empedu (65%) dan urin (35%). Gangguan fungsi ginjal secara tidak signifikan mempengaruhi farmakokinetik obat, sedangkan dengan disfungsi hati, klirens dari kedua agen aktif menurun, dan konsentrasinya dalam darah meningkat..

Beberapa penulis percaya bahwa peningkatan dosis obat lebih dari 50 mg per hari tidak memberikan efek antihipertensi tambahan, sementara yang lain mengamati penurunan tekanan darah yang lebih signifikan ketika dosis ditingkatkan menjadi 100 mg / hari. Peningkatan dosis lebih lanjut tidak menyebabkan peningkatan keefektifan obat.

Harapan besar dikaitkan dengan penggunaan losartan pada pasien gagal jantung kronis. Hal tersebut berdasarkan data studi ELITE (1997), dimana terapi losartan (50 mg / hari) selama 48 minggu menurunkan risiko kematian sebesar 46% pada pasien gagal jantung kronis, dibandingkan dengan kaptopril yang diberikan 50 mg 3 kali sehari. Karena penelitian ini dilakukan pada kontingen yang relatif kecil (722) pasien, penelitian ELITE II (1992) yang lebih besar dilakukan, termasuk 3152 pasien. Tujuannya adalah mempelajari pengaruh losartan terhadap prognosis pasien gagal jantung kronis. Namun, hasil penelitian ini tidak mengkonfirmasi prognosis optimis - kematian pasien yang diobati dengan kaptopril dan losartan hampir sama..

Irbesartan

Irbesartan adalah penghambat reseptor AT1 yang sangat spesifik. Dari segi struktur kimianya, itu termasuk turunan imidazol. Memiliki afinitas tinggi untuk reseptor AT1, 10 kali lebih tinggi dari losartan dalam selektivitas.

Ketika membandingkan efek antihipertensi irbesartan dengan dosis 150-300 mg / hari dan losartan dengan dosis 50-100 mg / hari, tercatat bahwa 24 jam setelah pemberian, irbesartan menurunkan DBP lebih signifikan daripada losartan. Setelah 4 minggu terapi, tingkatkan dosis untuk mencapai tingkat target DBP (Telmisartan

Telmisartan memiliki efek penghambatan pada reseptor AT1, 6 kali lebih tinggi dari losartan. Ini adalah obat lipofilik, yang dapat menembus dengan baik ke dalam jaringan.

Perbandingan khasiat antihipertensi telmisartan dengan obat modern lainnya menunjukkan bahwa tidak kalah dengan salah satunya..

Efek telmisartan bergantung pada dosis. Peningkatan dosis harian dari 20 mg menjadi 80 mg disertai dengan peningkatan dua kali lipat pada efek SBP, serta penurunan DBP yang lebih signifikan. Peningkatan dosis lebih dari 80 mg per hari tidak memberikan tambahan penurunan tekanan darah.

Valsartan

Penurunan SBP dan DBP yang terus-menerus terjadi setelah 2-4 minggu penggunaan rutin, seperti penghambat reseptor AT1 lainnya. Peningkatan efek diamati setelah 8 minggu. Pemantauan tekanan darah harian menunjukkan bahwa valsartan tidak melanggar ritme sirkadian normal, dan indeks T / P, menurut berbagai sumber, 60-68%. Efektivitas tidak tergantung pada jenis kelamin, usia dan ras. Valsartan tidak kalah dalam khasiat antihipertensi terhadap amlodipine, hydrochlorothiazide dan lisinopril, melebihi mereka dalam toleransi.

Dalam studi VALUE, yang diluncurkan pada 1999 dan mencakup 14.400 pasien hipertensi dari 31 negara, penilaian komparatif tentang efektivitas efek valsartan dan amlodipine pada titik akhir akan memungkinkan untuk memutuskan apakah mereka, seperti obat yang relatif baru, memiliki keunggulan dalam memengaruhi risiko. perkembangan komplikasi pada pasien dengan hipertensi dibandingkan dengan diuretik dan beta-blocker.

Gangguan memori jangka pendek: penyebab, konsekuensi dan pengobatan

Tes timol dalam tes darah biokimia